Tras numerosas reuniones, se llegó finalmente a un acuerdo para establecer el primer torneo regular y quedó dividido en dos categorías: el Campeonato Nacional de Liga de Primera División y el de Segunda División. Para determinar qué equipos formarían parte de la primera edición de la máxima categoría se decidió invitar a los seis campeones del entonces denominado Campeonato de España (el Athletic Club, el Arenas de Guecho, el Real Madrid, la Real Sociedad como sucesora del Ciclista F. C., el F. C. Barcelona y el Real Unión) y a tres de los seis equipos que habían logrado el subcampeonato como máximo logro (el Athletic Club de Madrid, el Español y el Europa). Dos de los otros tres subcampeones que por entonces había tenido el Campeonato de España (los madrileños Español y Gimnástica Española) ya habían desaparecido y el tercero (España de Barcelona) atravesaba una crítica situación que supuso su absorción precisamente por el Europa apenas tres años más tarde. Así las cosas, entre campeones y subcampeones del Campeonato de España, los participantes de la nueva Primera División sumaban un número impar, que habría de ser completado con uno de los clubes que hubieran sido campeones regionales sin haber alcanzado la final nacional. El décimo equipo que completó el calendario fue el Real Santander Racing, que venció en un torneo clasificatorio previo creado al efecto, mientras que los demás campeones regionales (Sevilla, Iberia, Alavés, Betis, Celta, Deportivo, Valencia, Real Oviedo y Sporting de Gijón) quedaron relegados a ser fundadores de la Segunda División.
El F. C. Barcelona se proclamó vencedor de la competición tras arrebatarle el primer puesto al Real Madrid F. C. en la última jornada de un campeonato dominado casi en su totalidad por los madrileños, y en el que fueron los primeros líderes de la competición. Se estableció también un sistema de promoción para determinar qué equipos ascendían o descendían de categoría, quedando vigente desde entonces. El Real Santander R. C. le ganó la permanencia al Sevilla F. C., vencedor de la Segunda División. El barcelonés José Pitus Prat, integrante del Español anotó el primer tanto de la historia, y Alfonso Olaso del Athletic Club de Madrid anotó el primer gol en propia puerta. El máximo goleador del campeonato inicial fue el guipuzcoano Paco Bienzobas, de la Real Sociedad, con 17 goles en 18 partidos. Este equipo fue el menos goleado al encajar únicamente 16 goles en 18 encuentros. El éxito de la primera temporada dio continuidad a la competición. En la temporada 1934-35 se amplió por primera vez el número de equipos a doce. La competición fue suspendida tras estallar la guerra civil española en 1936 y se reanudó al terminar ésta con los mismos equipos que estaban presentes antes de la interrupción. En ese intervalo, solo el Betis en 1935 consiguió desbancar como campeones al Athletic Club (con tres títulos fue el primer club en revalidar el título), al Madrid F. C. (con dos, de manera consecutiva) y al F. C. Barcelona (con uno).
Tras el parón por el conflicto armado se reanudaron las competiciones deportivas en el país, y así lo hizo el campeonato de liga. El Atlético y el Valencia ingresaron en el palmarés de campeones antes de que el Athletic Club bilbaíno lograse su cuarto título y dominara el palmarés histórico. Sin embargo, los vascos acusaron el período de la posguerra, como muchos otros equipos, y a la temporada siguiente registró la peor actuación de un campeón vigente: finalizó en décima posición y a solo dos puntos de la eliminatoria de permanencia. Del mismo modo afectó a otros campeones: el Real Madrid C. F. y el C. F. Barcelona estuvieron también a punto de descender; los madrileños evitaron la fase de permanencia y los catalanes la disputaron y vencieron para confirmar su permanencia.
El Sevilla ingresó también en el grupo de campeones al vencer la edición de 1945-46. Hasta entonces, se registraron siete campeones diferentes en quince temporadas, dando vista de la igualdad del campeonato. Sin embargo, desde entonces empezó a notarse un claro dominio del Real Madrid, merced sobre todo a la llegada al club del jugador extranjero Alfredo Di Stéfano. Fue precisamente el club madrileño quien introdujo los dorsales en el fútbol español, circunstancia adoptada en Inglaterra tiempo atrás, al estrenarlos a comienzos de la temporada 1947-48 en un partido frente al Atlético de Madrid en el Estadio Metropolitano. Desde entonces el resto de equipos fueron adoptándolos paulatinamente.